Осознавая всю сложность создания лекарства от ВИЧ, ученые не теряют веры в успех: они пробуют различные подходы и мыслят в долгосрочной перспективе.
На Международной конференции по борьбе со СПИДом, прошедшей в июле в Амстердаме, участников ждали неутешительные новости: ученые, проводившие два важных исследования по поиску лекарства от ВИЧ, убедились, насколько сложно будет создать безопасное и эффективное средство, которое бы позволяло вывести пациентов на так называемый «посттерапевтический контроль», то есть добиться вирусной ремиссии, при которой ВИЧ хоть и остается в организме, но иммунная система подавляет его самостоятельно, без постоянной антиретровирусной (АРВ) терапии.
О том, какая это нелегкая задача, говорит хотя бы то, что крупнейшее рандомизированное исследование лекарства от ВИЧ завершилось неудачей: ученым не удалось снизить концентрацию вирусной ДНК в организме участников. В исследовании, получившем название RIVER, проверяли метод «разбудить и уничтожить»: его суть в том, чтобы вывести все зараженные клетки из спящего состояния, а затем убить их. Стандартная АРВ-терапия на такие клетки не действует, потому что вирус в них не размножается, а антиретровирусные препараты блокируют только активно размножающийся ВИЧ. Спящие зараженные клетки образуют скрытый резервуар ВИЧ и поэтому этот вирус так трудно уничтожить полностью.
В другом исследовании ученые выясняли эффективность лечения антителами. Результаты также не оправдали ожиданий: у обезьян, которых лечили антителами, началась ремиссия, а вот ВИЧ-положительных пациентов, прервавших АРВ-терапию, вывести на посттерапевтический контроль не удалось.
Профессор Шарон Р. Левин, директор Института по изучению инфекций и иммунитета имени Питера Доэрти при Университете Мельбурна, так описывает общее настроение в среде коллег-исследователей:
«Четыре года назад мы были настроены более оптимистично, потому что еще не испробовали все подходы. Теперь же мы понимаем, насколько сложно будет найти лекарство от ВИЧ».
Но есть и хорошие новости. Как отмечает Левин, результаты других недавних исследований на приматах обнадеживают: «Нам удалось полностью вылечить несколько подопытных обезьян. И это вселяет оптимизм».
Но, как показало пробное лечение антителами, успех не всегда получается повторить, когда речь заходит о людях.
«Все доклинические испытания прошли успешнее, чем исследования на людях», — говорит доктор Джинтанат Ананворанич, помощник директора отдела клинических исследований в рамках американской Военной программы по изучению ВИЧ и руководитель программы по исследованию лекарства от ВИЧ. — «В клинических же испытаниях ни один метод пока не привел к ремиссии, зато теперь мы гораздо больше знаем об устойчивости вируса и реакциях иммунной системы. Это важно для дальнейших исследований».
Несмотря на неудачи, Левин тоже настроена оптимистично: «Кто знает, может, ученые совершат открытие, которое перевернет наши представления о ВИЧ и откроет перед нами новые возможности».
Левин — главный автор недавно опубликованного в журнале «The LancetHIV» обзора литературы по проблемам поиска лекарства от ВИЧ. В статье, озаглавленной «Поиск лекарства от ВИЧ: препятствия и стратегии», она и трое соавторов рассматривают многочисленные подходы к поиску лекарства и сжато излагают суть каждого. Мы приводим основные тезисы из этого обзора, а также рассказываем о нескольких исследованиях, результаты которых были опубликованы недавно.
Успех вселяет надежду
Науке известен только один случай полного излечения от ВИЧ — случай «берлинского пациента». Десять лет назад больному лейкемией Тимоти Рэю Брауну пересадили стволовые клетки от донора с генетической мутацией, обуславливающей врожденную невосприимчивость к ВИЧ. У таких людей на поверхности иммунных клеток отсутствует корецептор CCR5, к которому обычно прикрепляется вирус. Исследователи полагают, что именно пересадка стволовых клеток вылечила Брауна. По сей день анализы не обнаруживают в его организме вирус, способный к репликации; вирусная нагрузка тоже не возрастает.
У многих живущих с ВИЧ людей вирусная нагрузка после прерывания АРВ-терапии долго не повышается, иногда — годами. В недавно опубликованном отчете об исследовании CHAMP говорится, что шансы на длительную ремиссию после прекращения приема препаратов выше у людей, начавших терапию вскоре после заражения. Похоже, при ранней АРВ-терапии объем вирусного резервуара остается сравнительно невелик, и риск пробуждения спящих инфицированных клеток после прерывания терапии снижается.
Один из самых известных случаев успешного посттерапевтического контроля — история родившегося с ВИЧ африканского ребенка, которого лечили меньше года после рождения; в 2017, когда были опубликованы данные об этом случае, ребенок уже восемь лет находился в состоянии ремиссии. В 2015 стало известно о восемнадцатилетней француженке, у которой вирусная нагрузка также не возрастала в течение 12 лет после прекращения АРВ-терапии. И конечно, нашумевший случай ребенка из Миссиссиппи, чья вирусная нагрузка после прекращения терапии несколько лет оставалась неопределяемой, но, к сожалению, снова возросла, когда ему исполнилось четыре года.
По словам Левин, с новыми данными о посттерапевтическом контроле разрабатывать программы исследований лекарства от ВИЧ будет сложнее. Исследователи должны будут учитывать, что причиной ремиссии, пусть и кратковременной, может стать не экспериментальный препарат, а потому сложнее будет определить, действительно ли именно экспериментальное лечение вызвало ремиссию или отсрочило вирусную отдачу после прекращения АРВ-терапии.
Почему так трудно создать лекарство от ВИЧ
АРВ-терапию осложняет не только то, что АРВ-препараты не действуют на спящие клетки, но и то, что из миллиона таких клеток вирус, способный к репликации, содержат только 60; в остальных клетках вирус дефектный. Определить, в каких именно клетках ВИЧ после прекращения АРВ-терапии способен активизироваться и начать размножаться — все равно что искать иголку в стоге сена. Дефектные провирусы отвлекают иммунную систему, которая впустую расходует ресурсы на поиск и уничтожение зараженных клеток, неспособных производить инфекционные вирионы.
Еще одна особенность ВИЧ-инфекции, благодаря которой вирус пожизненно остается в организме хозяина — способность спящих инфицированных клеток к самоклонированию. Считается, что у некоторых живущих с ВИЧ людей больше половины клеток из вирусного резервуара — клоны.
Исследователи серьезно расходятся во мнениях относительно того, способен ли ВИЧ к слабой репликации при действенной в целом АРВ-терапии. В докладе, представленном на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям, прошедшей в этом году в Бостоне, исследователи сообщили, что не обнаружили размножающийся вирус в лимфоузлах; эти данные полностью противоречат результатам, полученным в другом исследовании, отчет о котором был опубликован в 2016 году.
- Доктор Мэри Кирни из Национального института исследования рака, чья команда изучала, способен ли подавленный ВИЧ к репликации в лимфоузлах, выступает с докладом на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям.
Проблема измерения
Еще одно препятствие в поиске лекарства от ВИЧ — отсутствие тестов, позволяющих точно определить объем вирусного резервуара. Пока же исследователи оценивают воздействие лечения на объем резервуара, опираясь на довольно приблизительные методы — вроде измерения общего присутствия вирусной ДНК или РНК в крови. (Генетический код ВИЧ записан в РНК и после заражения клетки переписывается в ДНК). Такой способ определения количества зараженных клеток иногда дает заниженные данные, потому что бо́льшая часть вирусных частиц содержится не в крови, а в тканях.
Кроме того, чтобы оценить эффективность лечения, можно попробовать установить, связано ли долгосрочное снижение вирусной нагрузки после прерывания АРВ-терапии с применением исследуемого препарата и связано ли это снижение с определенным уровнем контроля над вирусом в отсутствие АРВ-терапии.
Если бы исследователи нашли некий биомаркер, например, белок, по наличию которого можно было бы предсказать, удастся ли вывести пациента на посттерапевтический контроль или не вернется ли вирусная нагрузка после прекращения лечения, участникам исследований, направленных на поиск лекарства от ВИЧ, не приходилось бы прерывать АРВ-терапию, что является обязательным условием во многих исследованиях. Это требование можно не просто посчитать граничащим с нормами этики — необходимость прерывать стандартное лечение АРВ-препаратами может отпугнуть от участия людей, живущих с ВИЧ, хотя многочисленные исследования подтверждают, что прерывание терапии в этих случаях безопасно для участников.
Левин уверена, что обнаружение такого биомаркера помогло бы привлечь инвестиции фармацевтических компаний в сферу исследований лекарства от ВИЧ. (Пока что международное финансирование таких исследований поступает в основном от частных или государственных источников, чаще всего — от Национальных институтов здравоохранения США). Коммерческие организации, во-первых, охотнее выделяют средства на исследования с простыми программами — чем проще план, тем выше вероятность, что экспериментальное лекарство пройдет сертификацию у надзорных органов, вроде американского Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов; и, во-вторых, таким организациям нужна гарантия, что выделенные на исследования и разработку препаратов средства будут потрачены на дело — они хотят видеть, что у ученых, чьи поиски они спонсируют, есть четкие и объективные критерии для оценки успешности клинических исследований экспериментальных препаратов.
- Как видно на графике, за последние годы совокупное финансирование исследований лекарств от ВИЧ в мировом масштабе резко выросло, в основном благодаря тому, что больше средств стали выделять Национальные институты здравоохранения США (по данным Коалиции по пропаганде вакцины против СПИДа).
- На графике указаны все инвесторы, с 2014 по 2018 годы хотя бы раз вложившие миллион или более долларов в исследования лекарства от ВИЧ (по данным Коалиции по пропаганде вакцины против СПИДа).
И вот свежее доказательство: после открытия биомаркера, по которому можно предсказать, удастся ли пациенту с вирусом гепатита В достичь практического излечения, фарминдустрия живо заинтересовалась исследованиями по разработке лекарств от гепатита В.
Исследуемые методы лечения ВИЧ:
Пересадка стволовых клеток
Врачам пока не удалось повторить успех лечения Тимоти Брауна, хотя стволовые клетки от доноров со схожими мутациями корецептора CCR5, обуславливающего невосприимчивость к ВИЧ, с тех пор пересаживали многим раковым больным. Из шести пациентов, о чьих случаях писали в научных публикациях, у одного вирусная нагрузка вернулась, а остальные пять умерли от осложнений после пересадки или от изначального злокачественного новообразования.
В других случаях людям, живущим с ВИЧ, пересаживали стволовые клетки от донора с нормальным корецептором CCR5, и после пересадки и прекращения АРВ-терапии вирусная нагрузка действительно возвращалась на 3–10 месяцев позже. Однако высокая смертность после пересадки только подтверждает, что это малоэффективный и неэтичный метод лечения ВИЧ, который безусловно оправдан только в том случае, когда пациенту с высокой вероятностью грозит смерть от рака.
Генная терапия
Более безопасная альтернатива пересадке стволовых клеток — изменение ДНК иммунных клеток пациента. В частности, исследователи деактивируют ген, кодирующий корецептор CCR5 и тем самым лишают ВИЧ возможности прикрепиться к иммунным клеткам. Клетки с измененными ДНК выращивают в лаборатории и вводят в организм пациента. Цель этого метода — создать популяцию иммунных клеток, невосприимчивых к вирусу. Генотерапия бурно развивается, и, надеемся, передовые методики и технологии из этой сферы помогут исследователям в поисках лекарства от ВИЧ.
«Разбудить и уничтожить»
Этот метод заключается в том, чтобы активировать спящие зараженные клетки («разбудить») и спровоцировать их гибель («уничтожить»). Несколько исследований, включая RIVER, результаты которого были представлены на июльской конференции в Амстердаме, показали, что этот способ неэффективен. Чтобы разбудить клетки, исследователи использовали препараты для лечения рака — так называемые ингибиторы гистондеацетилазы; но пока не подтвердилось, что эти препараты приводят к гибели клеток из вирусного резервуара.
Однако Левин рассматривает этот метод со сдержанным оптимизмом: она отмечает, что в исследовании RIVER для активации клеток применялись относительно слабые и не самые передовые препараты. Использованные в проведенных недавно предварительных исследованиях другие препараты, в том числе агонисты TLR, оказались более действенными.
В этом плане, «Gilead Sciences» финансирует исследования препарата под названием GS-9620, эффективность которого подтвердилась в исследованиях на приматах.
«Заблокировать и запереть»: окончательное усыпление спящих клеток
По сути, это противоположный предыдущему метод: если найти и уничтожить все спящие инфицированные клетки слишком трудно, то можно просто бесконечно долго держать их в спящем состоянии. В недавнем исследовании на мышах ученые пробовали подавлять вирусный белок под названием Tat-белок, который запускает и прерывает репликацию вируса в клетках. Эксперимент прошел успешно: исследователи снизили содержание вирусной РНК в образцах тканей и отсрочили вирусную отдачу после прекращения АРВ-терапии.
Усиление иммунной системы
Этот метод предполагает, что ВИЧ-инфицированному пациенту вводят вакцину, которая помогает организму сдерживать вирус.
Также ученые давно и активно изучают так называемые антитела широкого спектра действия — естественные антитела к большому числу штаммов ВИЧ. Исследования показали, что некоторые из этих антител помогают дольше поддерживать низкую вирусную нагрузку после прекращения АРВ-терапии. А недавно ученые на основе трех антител синтезировали триспецифичное антитело — своего рода комбинированный препарат, который уже оказался эффективным в качестве средства доконтактной профилактики у приматов.
Настройка иммунной системы
Исследователи ищут способ воздействия на белки, которые управляют движением иммунных клеток. Например, антитело ведолизумаб связывается с белком на поверхности CD4-клеток и не дает им проникнуть в кишечник, где ВИЧ наносит основной удар по иммунной системе. Впервые это антитело успешно испытали два года назад на обезьянах, но недавно исследователи повторили эксперимент и обнаружили, что оно не действует. В предварительных исследованиях на людях также выяснилось, что ведолизумаб не влияет на время вирусной отдачи после прекращения АРВ-терапии.
Прогнозы
Скорее всего, эффективное лекарство от ВИЧ или способ вывести пациента на посттерапевтичский контроль создадут на основе комбинированного подхода с использованием вышеизложенных методов или методов, которые появятся в будущем.
«Очевидно, что создать средство, позволяющее добиться ремиссии ВИЧ, будет непросто, и, скорее всего, для ремиссии потребуется несколько вмешательств», — говорит Джинтанат Ананворанич. — «Мы пока движемся небольшими шагами».
Успешный метод должен быть одновременно безопасным и эффективным, а если мы хотим победить эпидемию во всем мире — то и масштабируемым. Ведь если лечение будет сверхдорогим — как, например, генное изменение иммунных клеток, высокая стоимость которого объясняется тем, что это многоэтапный и трудоемкий процесс, — то его не получится внедрить в бедных странах, особенно в странах Африки к югу от Сахары, где потребность в нем наибольшая.
Например, лечение гепатита С в США стоит десятки тысяч долларов, поэтому страховка не полностью покрывает расходы на медикаменты. Однако себестоимость таких лекарств для производителей относительно невысока, что в других странах позволяет излечивать больше людей.
Лекарство от ВИЧ как метод подавления вируса должно быть эффективнее АРВ-терапии. Добиться этого будет непросто — АРВ-терапия уже зарекомендовала себя как сверхдейственный метод. Продолжительность жизни людей, получающих АРВ-терапию, приближается к обычной, а вирусная нагрузка при этом настолько низкая, что передача вируса практически исключена.
Однако при всех достоинствах АРВ-терапии она не облегчает душевных страданий тех, кому приходится всю жизнь жить с крайне стигматизированной инфекцией. Кроме того, охватить пожизненной АРВ-терапией всех нуждающихся — сложно и дорого. И даже при непрерывном лечении ВИЧ-инфекция увеличивает риск развития многих заболеваний, например, сердечно-сосудистых заболеваний или снижения когнитивных функций.
Решить эти проблемы было бы проще, если бы существовало лекарство от ВИЧ. С другой стороны, в будущем, при широком применении инъекционных препаратов и даже имплантов длительного действия, может оказаться, что лекарства от ВИЧ будут обеспечивать людям, живущим с ВИЧ, всего лишь точно такую же свободу, как и стандартная АРВ-терапия. (А быть может, к томувремени уже будут повсеместно использоваться препараты длительного действия на основе антител).
Кроме того, где гарантии, что у человека в состоянии посттерапевтического контроля вирус не проснется внезапно и носитель, сам того не зная, не станет снова заразным? Как часто людям, находящемся в ремиссии, необходимо будет измерять вирусную нагрузку — и сколько это будет стоить?
Все это насущные вопросы. Добавьте к ним чрезвычайную многоаспектность ВИЧ и поймете, насколько долгая и сложная работа предстоит исследователям, разрабатывающим лекарство от вируса. Но над этой проблемой неотступно работают лучшие ученые, а государственные и частные организации ежегодно увеличивают финансирование их поисков, так что, будем надеяться, нас ждут новые открытия — и новые победы.
Пока что найти заветное лекарство не удается, но это не значит, что все было зря: скорее всего, успех придет постепенно, а попутно ученые обнаружат новые способы уменьшить или устранить долгосрочный вред от ВИЧ, тем самым обуздав вирус. Некогда диагноз «ВИЧ» означал неизбежную смерть, а сегодня это уже отнюдь не приговор.
Бенджами Райан (POZ)
ВИЧ это не преграда для полноценной жизни!
