Три группы учёных недавно объявили об открытиях, которые приближают человечество к излечению ВИЧ-инфекции. Два связаны с опустошением резервуаров ВИЧ, а третье даёт надежду остановить эволюцию вируса в организме.
Первое исследование открывает потенциал PROTAC, технологии, которую сейчас изучают для лечения рака, в отношении ВИЧ. Это молекула заставляет клетку с резервуаром ВИЧ снять маскировку, защищающую вирус от уничтожения иммунитетом. Во втором учёные представили частицу HLP, которая провоцирует клетки с ВИЧ покинуть резервуары и попасть под действие терапии. В третьем исследователи нашли критически важные участки генома ВИЧ.
Напомним, на предстоящем Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям ECCMID 2024 учёные из Нидерландов представят результаты своих усилий по адаптации «геномных ножниц» CRISPR-Cas для удаления участков ВИЧ из генома поражённых иммунных клеток.
Какие защиты ВИЧ хотят «вломать» учёные
Хотя ВИЧ-инфекция отлично поддаётся лечению, она остаётся хроническим заболеванием. Люди с ВИЧ могут принимать антиретровирусную терапию и жить полноценной здоровой жизнью, но препараты придётся получать постоянно.
Это связано с тем, что вирус сохраняется в так называемых резервуарах в спящем состоянии внутри иммунных клеток. Причём чем дольше человек живёт без терапии, тем больше вируса там «прячется». В этом состоянии вирус маскируется, и его не может обнаружить и убить активная иммунная система.
Существующая антиретровирусная терапия же работает только против активного вируса, когда он пытается размножаться.
Постепенно клетки с ВИЧ активизируются и покидают резервуары. Если в крови нет антиретровирусных препаратов, вирус снова может начать размножаться. При этом он активно мутирует, чтобы обманывать иммунную систему. В этом процессе он снова наполняет резервуары.
Если бы люди жили достаточно долго, со временем организм сам бы обновил резервуары, очистив их от клеток со спящим ВИЧ. С другой стороны, если бы иммунитет смог преодолеть маскировку вируса, то уничтожил бы его без этого под прикрытием АРВТ. До последнего времени оставался неизученным вопрос, можно ли остановить мутации вируса, чтобы они не обгоняли выработку антител к ВИЧ. Наконец, технологии редактирования генома могли бы удалить провирусную ДНК ВИЧ из клеток в резервуарах.
За последнее время учёные сделали новые шаги во всех этих направлениях. Но все исследования прошли «в пробирке» — в лабораторных культурах клеток. Организм человека устроен намного сложнее, чем искусственная ткань, и в реальности многое может пойти не по плану.
Пометка для иммунитета
Группа исследователей из Питсбургского университета в США под руководством Лори А. Эмерт-Седлак опубликовали в Cell Chemical Biology статью о новом подходе к лечению ВИЧ-инфекции. Их разработка блокирует белок Nef, который среди прочего маскирует вирус.
Они использовали малекулы-химеры PROTAC, которые сейчас исследуют для лечения рака. Эти молекулы состоят из двух частей: одна связывается с каким-либо белком и вызывает его деградацию, другая служит «флажком» для иммунитета.
Существующая антиретровирусная терапия блокирует какой-то конкретный процесс жизни ВИЧ. При этом важно, чтобы её мишень имела ферментную активность (проводила химические реакции) и активное ядро, на которое и нацелены препараты АРВТ. Nef этим критериям не соответствует, и прошлые лекарства против него могли блокировать только отдельные его функции.
Эмерт-Седлак пошла другим путём. Ей и коллегам удалось найти молекулу, которая связывается с Nef. Её удалось встроить в PROTAC. Благодаря этому клетки, инфицированные вич, стали воспринимать Nef как дефектный белок и «разбирать» его на части. Когда количество этого белка снизилось, на поверхности клеток снова появились антигены ВИЧ и её смогли распознать как нездоровую другие клетки иммунитета.
Шокировать и убить
Исследователям из Западного университета Онтарио, Канада, под руководством Минь Ха Нго удалось преждевременно «выгнать» клетки с ВИЧ из резервуаров. Опубликованная в Emerging Microbes and Infections статья посвящена стратегии shock-and-kill: заставить клетки с вирусом поскорее выйти из резервуаров под действие терапии и иммунитета.
Минь Ха Нго и коллеги использовали вирусоподобную частицу HLP из трёх компонентов и тестировали на образцах тканей от 32 людей с ВИЧ, которые начали терапию достаточно поздно. Их метод ускорил опустошение резервуаров в 1000 раз по сравнению с естественным процессом.
В резервуарах ВИЧ хранится в так называемых «клетках памяти». Их задача — сохранить в себе патоген, чтобы при его обнаружении быстрее обучить другие клетки его обнаруживать и убивать. На этом же механизме основана работа вакцин. Уникальность ВИЧ в том, что он не погибает в клетках памяти, а может размножаться в них.
Эти клетки и так постепенно покидают резервуары (из-за чего требуется ревакцинация от ряда инфекций), но обычно это происходит долго. Даже у людей, начавших терапию рано, резервуары успеют заметно заполниться. Но эти клетки можно «спровоцировать» химически.Прошлые способы такой провокации с помощью митогенов ускоряли опустошение резервуаров всего в десять раз.
Взлом эволюции вируса
Ещё одна команда под руководством Элис Бэк из Университета штата Огайо, США, открыла потенциальную мишень для будущих лекарств. Она опубликовала в журнале Nature Microbiology статью об исследовании, в котором обнаружила критически важный для вируса механизм.
При исследовании полной последовательности РНК ВИЧ Элис Бэк и коллеги заметили «удивительно простой» механизм адаптации вируса. Они увидели, что модификация m6A содержится сразу в трёх местах РНК. Это навело на мысль, что это важные участки — зачем бы иначе вирусу иметь такой запас.
Эксперименты подтвердили это предположение. Если учёные «ломали» только один такой участок, на жизнедеятельности вируса это никак не сказывалось. Но если сломать все три, его активность резко падает. Без этих участков вирус создаёт очень мало копий, тогда как одна из его стратегий — размножаться как можно сильнее и мутировать, чтобы получить разнообразные варианты генома, часть из которых избежит иммунного ответа.
Это исследование лишь подсвечивает потенциальную цель для будущих лекарств, но Элис Бэк и коллеги уверены, что через много лет их находка может стать основой существенного прорыва.
