Как учёные пережили провал и начали почти с нуля, чтобы победить ВИЧ
После того, как в прошлом году провалились испытания вакцины, на которую мы все возлагали надежды, многих постигло разочарование. Тем не менее, исследования в области лечения и профилактики ВИЧ продолжают иметь жизненно важное значение. Расскажем о самых важных и перспективных из них.
Призрачная надежда
2023 год начался с разочаровывающих новостей в области исследований вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) после того, как компания Janssen провалила испытание вакцины III фазы. Эта неудача оказала серьезное влияние на отрасль и подчеркнула необходимость делать ставку на лечение и профилактику вируса, в то время как исследователи продолжают настаивать на разработке вакцины.
Доктор Майрон Коэн, глава Сети испытаний по профилактике ВИЧ, сформулировал главную задачу, которая стоит перед учёными:
«В прошлом веке ВИЧ был смертным приговором, а затем внезапно вы стали жить нормальной жизнью. Это болезнь, с которой мы можем справиться так же, как и с другими болезнями, принимая одну таблетку в день. Вопрос в том, можем ли мы добиться большего, чем одна таблетка в день?».
По словам доктора Роджера Сандерса, профессора инфекционных заболеваний Амстердамского университета, важен каждый этап разработки вакцины против ВИЧ.
«Есть так много вещей, которые следует учитывать. Существует ряд причин, по которым так сложно создать вакцину. Одна из них — разнообразие вирусов, а вторая — структурные и химические аспекты белка оболочки, которые так важны для вакцин. ВИЧ прячется в клетках, до которых трудно добраться с помощью лекарств, и некоторое время остается в этих клетках в дремлющем состоянии. Когда лечение прекращено, он просто снова активирует эти хранилища», — объясняет Сандерс.
Поскольку мир продолжает ждать вакцины, крайне важно, чтобы разработка продолжалась на всех других этапах. По данным Центра фармацевтической разведки GlobalData, в настоящее время проводится и запланировано 921 клиническое исследование ВИЧ.
Вылечить на ранней стадии
Одной из проблем исследований ВИЧ является латентный период. Это процесс, посредством которого клетки-хозяева могут содержать полноразмерные про-вирусы ВИЧ, способные к репликации, но транскрипционно неактивные. Это значит, что латентный ВИЧ может ускользнуть от иммунонаблюдения хозяина и делает его нечувствительным к антиретровирусной терапии (АРТ).
Исследовательский центр СПИДа Тайского Красного Креста проводит испытания кандидата N-803 компании ImmunityBio (ногапендекин альфа) в рамках исследования II фазы (NCT04505501). Исследовательский центр изучает, как вещество снижает персистенцию ВИЧ в лимфатических узлах с помощью N-803 при острой ВИЧ-инфекции.
Заместитель директора по инфекционным заболеваниям GlobalData Фиона Чизхолм говорит:
«Латентный период ВИЧ представляет собой серьезное препятствие на пути к искоренению вируса у недавно инфицированных людей. N-803 был предложен в качестве агента, обращающего латентный период, поскольку было показано, что он активирует латентно инфицированные клетки и стимулирует покоящиеся CD4+ Т-клетки для распознавания CD8+ Т-клеток in vitro и ex vivo».
Коэн считает, что испытание такого лекарства-кандидата представляет собой риск Ведь доклинические модели этого механизма фактически усугубили инфекцию. Но он говорит, что есть надежда, что модификации, внесенные в N-803, могут привести к улучшению.
«IL-15 в некоторых работах с животными скорее увеличивает, чем снижает вирусную нагрузку. Но в статьях, опубликованных о N-803, который является модификацией цитокина IL-15, выдвигается гипотеза, что N-803 уменьшит абсолютное количество ДНК, содержащейся в клетках, что будет ценно в дальнейшем, если вы попытаетесь вылечить».
Причём тут вакцина против туберкулёза?
Люди, живущие с ВИЧ, чаще других заболевают туберкулёзом. Это связано с тем, что ВИЧ ослабляет иммунную систему. В результате организму становится труднее бороться с возбудителями туберкулёза и латентная инфекция с большей вероятностью перерастёт в острую фазу у людей с ВИЧ, чем у людей без вируса. В результате в настоящее время проводятся испытания противотуберкулёзных вакцин на пациентах как с ВИЧ, так и без него, чтобы убедиться в их одинаковой эффективности.
Сейчас на рынке имеется только одна вакцина для профилактики туберкулёза (ТБ) — вакцина Bacillus Calmette-Guéren (BCG), которая была разработана около 100 лет назад и считается имеющей ограниченную эффективность, особенно в отношении пожилых людей. Сеть испытаний вакцины против ВИЧ и Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний проводят испытания MTBVAC-01 на пациентах с ВИЧ и без него, живущих в Южной Африке. Испытание фазы IIa (NCT05947890) изучает безопасность и иммуногенность вакцины-кандидата. Его первичное завершение запланировано на ноябрь 2024 года.
«Существует острая необходимость в новых вакцинах против туберкулёза, которые обеспечат более высокий уровень защиты для всех возрастных групп, и это особенно актуально для людей, живущих с ВИЧ. MTBVAC-01 показал себя неплохо в безопасности, эффективности и иммуногенности в доклинических исследованиях и клинических испытаниях», — говорит Чисхолм
«ТБ и ВИЧ часто идут рука об руку, и существует несколько важных аспектов. Очень важно увидеть, действуют ли противотуберкулезные вакцины на ВИЧ-положительных людей так же хорошо, как и на население в целом», — добавляет Сандерс.
Как отучить вирус привыкать к лекарствам
Пирмитгравир компании ST Pharm — это первый в своем классе мощный ингибитор аллостерической интегразы ВИЧ-1 (ALLINI), который мешает созреванию вируса. Новый препарат может помочь в борьбе с резистентностью и оказаться более продолжительным, чем нынешние методы лечения, что улучшит качество жизни пациентов с ВИЧ.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы IIa (NCT05869643) изучает противовирусный эффект, безопасность, переносимость и фармакокинетику пирмитегравира у взрослых, ранее не получавших лечения.
«Это была первая терапия с механизмом действия ALLINI, дошедшая до клинической разработки. На этапе I было показано, что пирмитгравир хорошо переносится с постоянным фармакокинетическим профилем, поддерживающим прием один раз в день. Поскольку с нетерпением ожидаются данные фазы II, в 2024 году будет интересно наблюдать за пирмитгравиром», — говорит Чисхолм.
Коэн говорит, что это может быть особенно важным достижением, если оно окажется эффективным, но остается еще много вопросов.
«Мы всегда ищем лекарства длительного действия, менее подверженные резистентности. Это одни из самых важных видов лекарств от ВИЧ — ингибиторы интегразы. Успех этого кандидата зависит от нескольких вещей: его безопасности, эффективности, частоты его применения и продолжительности его действия. Другой вопрос, с чем это будет сочетаться, потому что само по себе оно точно не будет использоваться», — говорит Коэн.
Вакцина появится не скоро, но она уже в пути
В январе 2023 года данные показали, что вакцина-кандидат, разрабатываемая Janssen, не смогла остановить распространение вируса в большей степени, чем группа плацебо. В результате исследование фазы III Mosiaco, в котором приняли участие 3900 добровольцев из разных стран, было прекращено.
Сейчас все разрабатываемые вакцины против ВИЧ находятся на ранних стадиях испытаний. Но, несмотря на продолжающиеся трудности в разработке вакцины, Сандерс питает надежду на некоторых из этих кандидатов.
«В настоящее время существуют интересные разработки в области вакцинации против ВИЧ на ранней стадии. Есть немало положительных результатов в нескольких исследованиях фазы I по попытке индуцировать антитела широкой нейтрализации. Все вакцины, которые до сих пор оказались неудачными, не могли использовать нейтрализующие антитела, не говоря уже о широко нейтрализующих антителах. Но есть очень хороший прогресс в предыдущих исследованиях».
Коэн, однако, с этим не согласен. Он считает, что, несмотря на десятилетия исследований, эта область не приблизилась к созданию вакцины:
«Мы хотели бы иметь вакцину, но мы не знаем, как ее сделать. Прошло 40 лет, и мы действительно не знаем, как сделать вакцину».
Поэтому учёный предлагает всё же сосредоточиться на другом. И пусть не победить ВИЧ полностью, но сделать его малозаметным хроническим заболеванием, с которым можно полноценно жить:
«Вирус никуда не исчезнет, с ним живут 37 миллионов человек, и нам нужно продолжать. Нам бы очень хотелось вылечить эту инфекцию, но существует множество хронических инфекций, которые мы никогда не вылечивали, например, герпес. Поиски лекарства продолжаются разными способами, но это долгий труд, и в ближайшие несколько лет никто не сможет вылечиться от ВИЧ с помощью таблеток», — добавляет Коэн.
В подготовке текста использовались материалы публикации Эбигейл Бини в Clinical Trials Arena.
